Genetica

Il Laboratorio di Genetica Umana è focalizzato principalmente su progetti di ricerca sulla genetica delle malattie autoimmuni e neurodegenerative

Genetica delle malattie autoimmuni complesse: sclerosi multipla (SM)

Il gruppo è impegnato in diversi progetti:  a) Studi di associazione su tutto il genoma (GWAS) per identificare fattori di suscettibilità  alla SM, con l'identificazione di 201 loci non HLA coinvolti nella suscettibilità alla SM b) Mappatura fine e studi funzionali in vitro sui loci della SM per identificare i principali varianti funzionali associate all'interno di ciascun locus, loro ruolo funzionale e geni bersaglio, con particolare interesse per i geni bersaglio dei farmaci; c) l'identificazione di varianti rare associate alla SM attraverso il Next Generation Sequencing e studi funzionali; d) Associazione dei fattori genetici con diverse caratteristiche cliniche della SM con identificazione di geni associati all'immunoglobulina oligoclonale nel liquor, presenza di postumi dopo il primo attacco, progressione della SM e comorbilità con altre malattie autoimmuni; e) Studi di interazione tra caratteristiche genetiche e ambientali/stile di vita per determinare la loro associazione con i parametri clinici della SM in pazienti con SM ad esordio in età adulta nonché in pazienti con la forma più rara ad esordio pediatrico; f) Sviluppo di modelli e punteggi prognostici per prevedere l'attività e la progressione della malattia della SM, integrando dati genetici, clinici e di esposizione ambientale utilizzando strumenti di apprendimento automatico. g) Analisi multiomica per confrontare pazienti con SM con esordio della malattia in età pediatrica rispetto a pazienti con esordio in età adulta attraverso l'integrazione di dati GWAS, trascrittomici, metilomici e metagenomici.

La ricerca sulla SM si avvale del coordinamento del gruppo di reti multicentriche nazionali di centri clinici e di ricerca (consorzio PROGEMUS -PROgnostic GEnetic factor in

MUltiple Sclerosis, PEDIGREE- (PEDiatric Italian Genetic and enviRonment ExposurE)) nonché la partecipazione a consorzi internazionali (IMSGC, International Multiple Sclerosis Genetics Consortium) MultipleMS)

Genetica della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) e di altre malattie neurodegenerative (Demenza frontotemporale, Parkinson, Atassia Spinocerebellare)

Il gruppo di ricerca svolge attività in questo campo grazie ad una stretta collaborazione con la Clinica Neurologica dell'Ospedale di Novara (AOU Maggiore della Carità) e in particolare con il Centro SLA. Il gruppo ha raccolto campioni biologici (DNA, siero e PBMC) da un'ampia coorte di pazienti affetti da SLA, SLA/FTD. Negli ultimi anni abbiamo raccolto anche pazienti con malattia di Parkinson con esordio giovanile o storia familiare e pazienti con atassia.

 L'attività del gruppo di ricerca è focalizzata a: a) definire lo spettro mutazionale dei pazienti affetti da SLA in Italia; b) identificare nuovi geni che causano la SLA e testare modelli genetici più complessi come eredità digenica; c) definire il ruolo delle varianti comuni nella suscettibilità genetica dei casi sporadici di SLA, d) indagare il ruolo delle ripetizioni tandem attraverso il coordinamento di un progetto multicentrico focalizzato su un approccio genome wide e sul sequenziamento dell'intero genoma (WGS); e) esplorare il ruolo delle varianti non codificanti dai dati WGS accoppiando strumenti di prioritizzazione bioinformatici con test funzionali in vitro utilizzando un approccio massivo (Massively Parallel Splicing assay e Massively Parallel Reporter Assay) f) eseguire caratterizzazioni funzionali delle nuove varianti identificate per testare l'impatto sull’espressione genica o sul meccanismo di splicing.

1)  International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; MultipleMS Consortium Locus for severity implicates CNS resilience in progression of multiple sclerosis. Nature. 2023 Jul;619(7969):323-331. doi: 10.1038/s41586-023-06250-x. Epub 2023 Jun 28.PMID: 37380766 

2) Chiò A, Moglia C, Canosa A, Manera U, Grassano M, Vasta R, Palumbo F, Gallone S, Brunetti M, Barberis M, De Marchi F, Dalgard C, Chia R, Mora G, Iazzolino B, Peotta L, Traynor BJ, Corrado L, D'Alfonso S, Mazzini L, Calvo A.  Association of Copresence of Pathogenic Variants Related to Amyotrophic Lateral Sclerosis and Prognosis. Neurology. 2023 Jul 4;101(1):e83-e93. doi: 10.1212/WNL.0000000000207367. Epub 2023 May 18.PMID: 37202167 

3)Grassano M, Calvo A, Moglia C, Sbaiz L, Brunetti M, Barberis M, Casale F, Manera U, Vasta R, Canosa A, D'Alfonso S, Corrado L, Mazzini L, Dalgard C, Karra R, Chia R, Traynor B, Chiò A. Systematic evaluation of genetic mutations in ALS: a population-based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022 Jul 27;93(11):1190–3. doi: 10.1136/jnnp-2022-328931. Epub ahead of print. PMID: 35896380; PMCID: PMC9606529.

4) Zuccalà M, Barizzone N, Boggio E, Gigliotti L, Sorosina M, Basagni C, Bordoni R, Clarelli F, Anand S, Mangano E, Vecchio D, Corsetti E, Martire S, Perga S, Ferrante D, Gajofatto A, Ivashynka A, Solaro C, Cantello R, Martinelli V, Comi G, Filippi M, Esposito F, Leone M, De Bellis G, Dianzani U, Martinelli-Boneschi F, D'Alfonso S. Genomic and functional evaluation of TNFSF14 in multiple sclerosis susceptibility. J Genet Genomics. 2021 Jun 20;48(6):497-507. doi: 10.1016/j.jgg.2021.03.017. Epub 2021 May 25. PMID: 34353742.

5) Barizzone N, Zara I, Sorosina M, Lupoli S, Porcu E, Pitzalis M, Zoledziewska M, Esposito F, Leone M, Mulas A, Cocco E, Ferrigno P, Guerini FR, Brambilla P, Farina G, Murru R, Deidda F, Sanna S, Loi A, Barlassina C, Vecchio D, Zauli A, Clarelli F, Braga D, Poddie F, Cantello R, Martinelli V, Comi G, Frau J, Lorefice L, Pugliatti M, Rosati G; PROGEMUS (PROgnostic GEnetic factors in MUltiple Sclerosis) Consortium PROGRESSO (Italian network of Primary Progressive Multiple Sclerosis) Consortium; Melis M, Marrosu MG, Cusi D, Cucca F, Martinelli Boneschi F, Sanna S, D'Alfonso S. The burden of multiple sclerosis variants in continental Italians and Sardinians. Mult Scler. 2015 Oct;21(11):1385-95. doi: 10.1177/1352458515596599. PMID: 26438306.

PROGEMUS, PEDIGREE, IMSGC, MultipleMS, SLAGEN Consortium , Italsgen Consortium, Mine Project

National funding:

1. Arisla 2023 “DIG-ALS - Genome wide investigation of oligogenic inheritance in ALS: searching for digenic disease genes with machine learning in a population-based cohort” SOTTO EMBARGO fino 13 dicembre 2023
2. Progetti di Ricerca d'Interesse Nazionale (PRIN), Ministero dell’Università e della Ricerca 2022 20228N7573 - Genetic and environment interaction in determining phenotype and progression of ALS (GENIALS)
3.  Progetti di Ricerca d'Interesse Nazionale (PRIN), Ministero dell’Università e della Ricerca 202020203P8C3X_003   Unveiling the hidden side of NEUrodevelopmental DIsorder Genetics (NEUDIG): a multidisciplinary pathway to new molecular diagnoses by integrating genomic, transcriptomic, and functional analyses. 
4. Progetti di Ricerca d'Interesse Nazionale (PRIN), Ministero dell’Università e della Ricerca 2017  2017SNW5MB_005  Deconstruct and rebuild phenotypes: a multimodal approach toward personalized medicine in ALS (DECIPHER-ALS)
5. Italian Ministry of Health-PNRR 2022 Predicting multiple sclerosis disease activity and progression: development of a prognostic score and decisional support system. PROMISING study. PNRR-MAD-2022-12376868- (2022-2024) 
6. Italian Ministry of Health (POS) 2022 GENERAGenoma mEdiciNapERsonalizzatAMappatura genomica, medicina predittiva e personalizzata di malattie genetiche complesse (cardiovascolari, neurologiche, oncologiche)- 2022-2027
7. FISM (Fondazione Italiana Sclerosi Multipla) Identification of genetic risk factors and interaction between genetic and non-genetic risk factors in pediatric multiple sclerosis (PEDiatric Italian Genetic and enviRonment ExposurE) (PEDIGREE study), 2022-2024,
8. Piedmont Region (INFRAP2,Finpiemonte) SURVEIL-Development of a genomic surveillance platform to fight the covid-19 pandemic- 2021
9. FISM (Fondazione Italiana Sclerosi Multipla ) SARS-CoV-2 and Multiple Sclerosis: Has the Interplay Started? A Study on the Impact of Infection and Vaccine on the Development of Multiple Sclerosis  (SPECIALS) (2022-2025) 
10. FISM (Fondazione Italiana Sclerosi Multipla) Fine mapping and functional characterization of MS associated loci to dissect the pathogenetic role of drug target genes  (2019/R/33) (2019-2023)
11. FISM (Fondazione Italiana Sclerosi Multipla) Identification of genetic risk factors and interaction between genetic and non-genetic risk factors in pediatric multiple sclerosis (PEDiatric Italian Genetic and enviRonment ExposurE) (PEDIGREE study), (2017/R/15), 2019-2020,
12. FISM (Fondazione Italiana Sclerosi Multipla) Integrating genetic and phenotypic data from the PROGEMUS data-base and the Italian Multiple Sclerosis registry 2022-2023
13. Italian Ministry of Health Exploring genome/phenome interaction in Multiple Sclerosis (Italian Ministry of Health, RF-2016-02361294), (2018-2021)

International funding:

1. European Commission (Horizon 2020) Multiple manifestations of genetic and non-genetic factors in Multiple Sclerosis disentangled with a multi-omics approach to accelerate personalised medicine (MultipleMS). HORIZON 2020, (2016-2022)
2. European Commission (HORIZON-HLTH-2023-TOOL-05-04) Well-being improvement through the integration of healthcare and research data and models without border for chronic immune-mediated diseases - wisdom - 

Prof. Sandra D’Alfonso, Full Professor Medical Genetics,  Group leader

Prof. Lucia Corrado, Associate Professor Medical Genetics

Nadia Barizzone, Assistant Professor Medical Genetics

Nicola Pomella, Post Doc Fellow

Martina Tosi, PhD student Scienze E Biotecnologie Mediche XXXVI cycle

Endri Visha, PhD student Scienze E Biotecnologie Mediche XXXVII cycle

Beatrice Piola, “Food, health and Longevity studies”, XXXVII cycle

Giovanni Papagni, PhD student Scienze E Biotecnologie Mediche XXXIX cycle

Muralidharan Thavamani PhD student Scienze E Biotecnologie Mediche XXXIX cycle

Fjorilda Caushi, Clinical Pathology residents

Marta Allesina, Clinical Pathology residents

Fatima Masoomi Sarvestani, Medical Biotec student

Hesam Aminian, Medical Biotec student

Parsa Khoshgoftar, Medical Biotec student

Alaa Habeeb, Medical Biotec student

Benedetta Bartilomo, Biology student

Alberto Ravanini, Biology student